O receptor de andrógeno em células de câncer de próstata pode ativar diferentes conjuntos de genes, dependendo se ele se liga com um hormônio andrógeno, ou uma droga anti-andrógeno, de acordo com um novo estudo conduzido por pesquisadores do Centro de Câncer da Universidade de Ohio - Arthur G. James Hospital do Câncer e Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC - James).
O estudo descobriu que quando o receptor de andrógeno (AR) liga-se com testosterona ou dihidrotestosterona, se liga o receptor ativado, como esperado, a segmentos de DNA chamados elementos de resposta de andrógenos.
Mas quando o receptor se liga com uma das duas drogas antiandrogénicas, bicalutamide ou enzalutamide, ele então se liga a diferentes sequências de DNA e ativa totalmente diferentes conjuntos de genes, incluindo oncogenes promotores de câncer.
Os pesquisadores chamaram estes sítios de ligação AR recém-descobertas sobre o DNA "elementos de resposta antiandrogen" e mostrou que eles ativam genes que poderiam permitir a progressão do tumor durante o tratamento anti-andrógeno.
As descobertas, relatadas na EMBO Journal, sugerem que o tratamento de câncer de próstata com drogas antiandrogénicas deve incluir agentes que têm como alvo oncogenes regulados por Antiandrogen.
"A descoberta de elementos de resposta Antiandrogen foi completamente inesperado", diz o investigador principal e OSUCCC - James pesquisador Qianben Wang, PhD, professor de virologia molecular, imunologia e genética médica.
Ele observou que os agentes Antiandrogen são conhecidas para trabalhar, competindo com os andrógenos para vincular a AR, inibindo assim a expressão gênica induzida por andrógeno.
"Mas descobrimos que antiandrogens também podem desencadear AR para se ligar a sequências de DNA que são muito diferentes dos elementos de resposta de andrógenos, e, assim, regular genes relevantes para o desenvolvimento do câncer de próstata", diz Wang.
O câncer de próstata é o câncer mais freqüentemente diagnosticado em homens. Estima-se que 220.800 novos casos são esperados nos Estados Unidos em 2015, juntamente com 27.540 mortes pela doença.
No câncer de próstata avançado hormônio-dependente, andrógeno unidades receptoras crescimento do tumor hormônio-ativado. Drogas Antiandrogen como bicalutamide e ligam enzalutamide com receptor de andrógeno para impedi-los de ativar genes que impulsionam a progressão do câncer.
Embora inicialmente reagem a essas drogas, cancro da próstata, em última análise progride para um estado resistente ao tratamento letal que é actualmente incurável. "Nossos resultados sugerem que a melhoria das terapias Antiandrogen poderiam ser atingidas visando simultaneamente oncogenes regulados por Antiandrogen", diz Wang.
Wang e primeiro autor Zhong Chen, um cientista de pesquisa no OSUCCC - James, desenvolveu a maior parte dos conceitos científicos do estudo. Eles e seus colegas conduziram a pesquisa com linhagens de células de câncer de próstata e amostras de tumores de próstata e tecidos humanos normais adjacentes.
Os principais resultados incluem:
- A equipe categorizada precisamente elementos de resposta de andrógenos em quatro classes distintas;
- Bicalutamida e enzalutamide reforçada a ligação de AR para um grupo de localizações genómicas que faltam elementos de resposta ao androgénio;
- O oncogene CPEB4 mostraram um aumento significativo na expressão em células de cancro da próstata tratados com enzalutamide comparação com células não tratadas e tratadas com andrógeno;
- Silenciamento CPEB4 melhorada a capacidade de enzalutamide para inibir a proliferação de células cancerosas da próstata .
"No geral, acreditamos que descobrimos um mecanismo geral para a expressão de genes específicos do ligando por certos receptores dependentes de ligando", diz Wang.
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